Микробиомът и алергичните заболявания

Тази статия е адаптиран съкратен вариант на статията Microbiome and Allergic Diseases, която можете да прочетете тук  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6056614/ .

Резюме

През последните няколко десетилетия заболеваемостта от алергични заболявания, като например респираторни, кожни и хранителни алергии, значително се е повишила. Последните изследвания показват, че микробиомът играе изключително важна роля в това отношение, а върху него значително влияние оказват множество фактори, свързани с храненето и околната среда. Известно е, че микробиомът може да променя имунната реакция, като оказва въздействието си чрез множество взаимодействия както с вродените, така и с придобитите механизми на имунната система. Изследванията показват, че до определена степен промените в околната среда и храненето водят до дисбиоза в микробиома на червата, кожата и белите дробове, като предизвикват количествени и качествени промени в състава и метаболитната активност.

В настоящата статия ние разглеждаме потенциалната роля на кожните, респираторните и стомашно-чревните микробиоми при алергичните заболявания. Доказано е, че в стомашно-чревния тракт микробиомът играе важна роля за развитието на ефекторните или толерантните реакции към различни антигени чрез балансиране на активността на клетките Th1 и Th2. В белите дробове микробиомът може да играе важна роля за активиране на поляризацията на ендотипа на астмата чрез регулиране на баланса между шаблоните Th2 и Th17. Бактериалната дисбиоза се свързва с хроничните възпалителни нарушения на кожата, като например атопичен дерматит и псориазис. По този начин микробиомът може да се смята за терапевтична цел при лечение на такива възпалителни заболявания, като алергията, например. Въпреки редица ограничения, интервенциите с пробиотици, пребиотици и/или синбиотици изглеждат обещаващо за развитието на превантивна терапия чрез възстановяване на променената функционалност на микробиома или като имуностимулатор при определена имунотерапия.

Въведение

Алергичните заболявания включват такива хетерогенни възпалителни патологии, като респираторните и хранителните алергии, които се характеризират с имунологична реакция.

…………………………………...

Честотaта на тези заболявания рязко се е повишила през последните няколко десетилетия (3–6), като последните изследвания сочат, че микробиотата има централна роля в това (7, 8). Известно е, че микробиомът може да променя имунната реакция от клетъчното развитие до формирането на органи и тъкани (9), като оказва въздействието си чрез множество взаимодействия както с вродените, така и с придобитите механизми на имунната система. В края на 80-те години д-р Страхан е предложил хипотеза, която днес се нарича „хигиенна хипотеза” (10), която гласи, че промените в околната среда и храненето водят до дисбиоза в микробиома на червата, кожата и белите дробове, като предизвикват количествени и качествени промени в състава и метаболитната активност (11, 12). Освен това се предполага, че по-ниската честота на възникване на инфекции в ранното детство, която може да е свързана с ниското разнообразие на микробиотата, може да обясни повишаването на разпространението на атопичните заболявания (13). Трябва да се отбележи, че хигиенната хипотеза не важи за индивидуалната хигиена (не е открита връзка между личната хигиена или чистотата на дома и повишения риск от астма или алергии (14)), а за такива независими фактори, като броят на по-големи братя или сестри, контакт с домашни любимци, както и селски срещу градски начин на живот, като всички тези фактори оказват влияние върху състава на микробиома и развитието на имунологичната толерантност (15).

……………………..............…………..

В настоящата статия ние разглеждаме потенциалната роля на кожните, респираторните и стомашно-чревните микробиоми при алергичните заболявания.

 

Микробиом

Терминът „микробиом” се отнася за микроорганизмите, които живеят върху друг организъм или вътре в него. Те взаимодействат както помежду си, така и с техния гостоприемник, и могат да се класифицират като полезни (симбиотични) или опасни (патогенни) (16). При хората микробиомът може да съответства на 90% от клетките в съотношение 10:1 (17). Новите изследвания сочат, че броят на бактериите в тялото е от същия порядък, като броят на човешките клетки (18). Повечето от тези микроорганизми населяват червата. Микробиомът ефективно добавя огромно количество гени към човешкия геном, като може да го увеличи до 200 пъти (19). В резултат на това, съставът на човешкия микробиом може да е важен за здравето или заболяванията.

Микробиомът в човешките черва и връзката му с хранителните алергии

Стомашно-чревният тракт изпълнява много важна имунна функция за развитието на реакциите по отношение на различни антигени.

…………………………….................….

Имунната дисфункция при такива алергични заболявания като астмата и атопията изглежда е свързана с разликите във функционирането и състава на чревния микробиом (24).

Микробиомът на червата представлява изключително сложна екосистема, която включва еукариотни гъбички, вируси и някои археи, макар че бактериите са най-разпространените компоненти (25). Съставът му обикновено се формира през първите 3 години от живота (26), макар че последните изследвания показват, че колонизацията му може да започне още в утробата (27), за разлика от широко разпространената догма за това, че средата в плода е стерилна. Въпреки ранното си формиране, съставът му е много динамичен и зависи от такива фактори, свързани с гостоприемника като възраст, хранене и условия на околната среда (26, 28–31). Чревният микробиом не е хомогенен в целия стомашно-чревен тракт, като по-голямото разнообразие е в устната кухина и червата, а по-ниското разнообразие е в стомаха, главно поради киселинната среда (32). Аеробните видове се намират предимно в горните тънки черва, а анаеробните видове – в дебелото черво (33).

Повечето антигени в стомашно-чревния тракт идват от хранителните фактори и чревната микробиота, като те могат да окажат влияние върху имунната толерантност.

………………………………............…….

Промените в бактериалните нива на стомашно-чревния тракт или разнообразието (дисбиозата) могат да нарушат имунологичната толерантност на лигавицата, което води до алергични заболявания, включително хранителни алергии (35) и дори астма (36–38).

………………………………...............

Mоже да се счита, че имунната толерантност в чревния лумен включва чревната микробиота, метаболитните продукти, хранителните фактори, епителни клетки, дендритни клетки, IgA антитела и регулаторните T-клетки (фигура 1).

Фигура 1

Взаимодействието между чревната микробиота и имунната система.

 Метаболитите на чревната микробиота и хранителните фактори образуват основното антигенно натоварване в стомашно-чревния тракт. Макрофагите (CXCR1+) и дендритните клетки се стимулират, а T-регулаторните клетки се активират от метаболитните продукти, като например късоверижните мастни киселини. Фоликуларните T-клетки активират B-клетките, което предизвиква производството на IgA антитела.

Редица фактори, свързани с дисбиозата, могат да окажат влияние върху хранителните алергии, например раждане чрез цезарово сечение, а не нормално раждане (40), диета, бедна, а не богата на фибри (41), кърмене (42) и/или ранно излагане на въздействието на антибиотици, като всички тези фактори влияят върху бактериалното натоварване и разнообразие.

Преди се е смятало, че хранопроводът е почти стерилен. Сега обаче се знае, че в него има около 300 различни видове бактерии. Съобщава се за значителни различия в микробиалния състав при децата с активно възпаление на хранопровода, причинено от еозинофилен езофагит, в сравнение с контролните групи (43). Важно е да се отбележи, че както степента на възпалението, така и лечебният режим оказват влияние върху микробиотата на хранопровода (43).

Микробиомът в белите дробове на човека и връзката му с респираторните алергии

Както хранопроводът и плодът, така и белите дробове дълго време са се смятали за стерилни, но последните изследвания показват, че в него има различни таксонометрични типове бактерии, включително актинобактерии, бактероидети, фирмикути и протеобактерии, дори при здрави хора (44). Както и чревният микробиом, микробиомът на белите дробове бързо се променя през първите години от живота преди да започне да се стабилизира (45, 46). При здрави деца колонизацията става постепенно, като се започне със стафилококи или коринебактерии, след което се заселват моракселите или алойококите (46).

………………….............…………..

Между здравите хора и пациентите с астма и алергични заболявания са били открити разлики в нивата и разнообразието на микробиома на белите дробове, с по-голяма концентрация на протеобактериите при последните, като тяхното наличие се свързва с повишената тежест на астмата, вероятно чрез повишената регулация на Th17-свързаните гени (49, 50).

Ранната колонизация с хемофилус инфлуенце, мораксела катаралис и пневмококи се свързва с рецидивиращата бронхиална обструкция и астмата (45, 46, 51, 52). Трябва да се отбележи, че както бактериите, така и вирусите също оказват влияние върху развитието на астмата, което се доказва от човешките риновирусни инфекции на назофаринкса през първите години от живота (46). Освен това и други микроорганизми, като хелминтите, например, могат да защитават от астма, тъй като хелминтните инфекции повишават разнообразието на микробиотата (53). Открити са връзки между състава на микробиома в белите дробове и червата и риска от развитието на респираторни алергични заболявания (54), което показва, че лигавиците на червата и белите дробове могат да функционират като един орган, и да си споделят имунологичните функции (44).

Микробиомът на кожата и кожните алергични заболявания

Бактериалната дисбиоза се свързва с хроничните възпалителни нарушения на кожата, като например атопичен дерматит и псориазис (55). Съставът на кожната микробиота зависи от  съответната локализация върху тялото (56). Значението на атопичния дерматит, който често е свързан с други алергични заболявания, значително се е повишило през последните няколко десетилетия. Прекалено големите популации на стафилококите и по-малките популации на другите видове, например стрептококите или пропионибактериите са свързани със заболеваемостта от атопичен дерматит (57). От друга страна, кожните условно-патогенни видове ацинетобактерии предпазват от алергична сенсибилизация и възпаление, защото те играят важна роля за баланса на Th1, Th2 и противовъзпалителните реакции към алергените в околната среда (58). Изследванията на кожните алергични заболявания са открили връзка с дисбиозата на чревния микробиом (59), макар че механизмите, които стоят в основата на това все още не са ясни. При първоначално изследване на 90 пациенти с атопичен дерматит е открита повишена концентрация на Faecalibacterium prausnitzii и намалени нива на късоверижните мастни киселини в червата (60).

Поради тази причина, може да се стигне до заключението, че промените в околната среда и храненето водят до дисбиоза в микробиома на червата, кожата и/или белите дробове, предизвиквайки количествени и качествени промени в микробиотата, които оказват непосредствено влияние върху имунологичните механизми, участващи в предотвратяването на алергичните заболявания (фигура ​2).

Фигура 2

Дисбиозата предизвиква количествени и качествени промени в микробиотата, които оказват непосредствено влияние върху имунологичните механизми, като това води до алергични заболявания.

Фактори, които оказват влияние върху разнообразието на микробиома

Раждане

Начинът на раждане може да доведе до значителни разлики в чревния микробиом на новороденото, като при бебетата, родени с цезарово сечение, нивата на Ешерихия коли, бифидобактерии и бактероиди са по-ниски, отколкото при бебетата, които са били родени вагинално (28, 61, 62). Микробиомът на бебетата, родени чрез цезарово сечение, обекновено е богат на стафилококи и стрептококи, в сравнение с кожния микробиом на майката (63). Тези разлики са свързани с по-високия риск от алергични заболявания и астма (64–66). Предаването на вагиналните микроби на майката при раждането може да намали тези ефекти (67). Продължителността на бременността също може да играе важна роля, тъй като преждевременното раждане е свързано с промени в чревния микробиом, но не и с атопичната сенсибилизация (68).

Значение на микробиома през първите години от живота

Има все повече доказателства, че излагането на въздействието на бактериите през първите години от живота е изключително важно за микробиома, като микробиалната дисбиоза в червата оказва значително влияние върху развитието на имунната система (53). Потенциалните фактори включват перинатално излагане на майчината храна или на храната за новородени, използване на антибиотици и контакт с по-големи братя или сестри (16). Данните от изследванията на различни популации показват, че най-голямото интериндивидуално микробиално разнообразие е характерно за първите три години от живота (26). Трябва да се отбележи, че контактът с микробиома може да започне преди раждането, тъй като в плацентата (69) и мекониума (70, 71) е открита микробиота с ниско разнообразие.

Микробиалното излагане през първите месеци от живота предизвиква активиране на имунната система по различни начини, което води до последици за хранителните алергии. Ранното заселване на спорообразуващи клостридии клас IV и XIV (72), и други бактерии (53) води до по-ниски нива на циркулиращи IgE при възрастните. В същото време, при новородени на 3 седмици с по-висока концентрация на Клостридиум дифициле във фекалиите и по-високо съотношение на Клостридиум дифициле по отношение на бифидобактериите се наблюдава по-голям брой положителни резултати от кожни тестове за хранителни и аероалергени (73). По същия начин, по-големите нива на Ешерихия коли във фекалиите на новородените през първия месец от живота им са свързани с екзема, предизвикана от IgE (74, 75).

Интересното е, че един и същ колонизационен шаблон може да доведе до различни последици на различна възраст. Например колонизацията с пневмококи, Хемофилус инфлуенце или Мораксела катаралис през първия месец от живота повишава риска от астма, което води до голям брой атопични маркери, например еозинофили и IgE в кръвния серум, но не и когато колонизацията става на 12-месечна възраст (45).

Освен това, инфекциите на дихателния тракт през първите месеци от живота са свързани с развитието на астма (76, 77). Това може да се дължи на факта, че вирусните инфекции предпочитат другите опортюнистични респираторни патогени, като например Мораксела катаралис и пневмококи, което повишава риска от изостряне на астмата (78). Другите възможни механизми могат да включват взаимодействието на респираторния риновирус с епителните клетки на дихателните пътища, което повишава производството на IL-25 и IL-33, и спомага за имунните реакции на Th2 (79). Това съответства на по-високите нива на специфичния IgE, свързан с акарите от домашния прах, който се открива при децата, заразени с риновирус (80). Освен това, риновирусната инфекция може да предизвика хиперсекреция на слуз и хиперреактивност на дихателните пътища при новородените мишки в сравнение с възрастните (81).

Хранене и метаболитните продукти на микробиома

Друг ключов фактор, който оказва влияние върху разнообразието на чревния микробиом е храненето на новороденото, и особено кърменето, което повишава колонизацията с лактобацили и бифидобактерии (82). Кърмата съдържа олигозахариди и голямо разнообразие от мастни киселини, което оказва влияние върху чревния микробиом и способността му да произвежда метаболити, които защитават срещу алергии и астма (83) чрез развитието на T-регулаторните клетки (84). Този ефект също се постига чрез приемане на необработено мляко през първата година от живота, което вероятно е свързано с по-високите нива на пептидите в серумната фракция и ненаситените мастни киселини омега-3 (85). Другите хранителни компоненти, например полифенолите и рибните масла също са важни за разнообразието на микробиома (86–88).

Някои бактерии, например Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, също могат да оказват влияние върху чревния микробиом чрез производство на късоверижни мастни киселини, включително пропионат, бутират и ацетат, чрез ферментация на сложните хранителни въглехидрати. Освен че играят ролята на важен енергиен източник за стомашно-чревните колоноцити, тези киселини оказват различни противовъзпалителни ефекти върху имунната система, които могат да променят хранителните алергии и респираторните заболявания (89, 90).

……………………….............…

Значението на излагането на антибиотици

Въвеждането на антибиотиците през 50-те години на миналия век е свързано с повишаването на заболеваемостта от алергии. Смята се, че причината се крие в това, че антибиотиците предизвикват дисбиоза, която оказва пряко въздействие върху развитието на алергичните заболявания (92) и астмата (48). Възрастта на първоначалното излагане може да е важна, тъй като приемането на антибиотици от майката по време на бременността повишава риска от алергии при децата (93), а приемането на антибиотици през първия месец от живота е свързано с алергията към краве мляко (94). Интранаталните антибиотици водят до промени в микробиома при децата на възраст от 3 до 12 месеца (95). Други изследвания сочат, че антибиотиците засягат микробиома при по-възрастните пациенти (96, 97). Използването на антибиотици е свързано с тежки алергични възпаления на дихателните пътища при новородените, но не и при възрастните (98).

Дори ниските дози на антибиотиците могат да засегнат състава на микробиома (99). Въпреки това, връзката между приемането на антибиотици и алергичните заболявания се повишава в зависимост от броя на предписаните антибиотици, като са открити различни ефекти при различните видове антибиотици. Някои изследвания показват, че беталактамните антибиотици са най-честите причинители на хранителните алергии, когато се диагностицират преди двегодишна възраст, а макролидите имат връзка с хранителните алергии, когато се диагностицират по-късно (100). За астмата са необходими по-нататъшни изследвания, които да покажат дали възприемчивостта се повишава заради инфекцията или заради антибиотиците (101).

Интервенции

Микробиотата може да се смята за терапевтична цел при лечение на алергиите. Освен това, някои видове могат да се използват за повишаване на индукцията на толерантната реакция. Различните подходи за възстановяване на микробиома включват пробиотици, пребиотици и синбиотици.

Пробиотици

Според Организацията на храните и селското стопанство на Обединените нации и Световната здравна организация, пробиотиците са „живи микроорганизми, които при приемане в адекватни количества носят на гостоприемника здравословна полза” (102). Това става чрез поддържане на подходящия баланс на чревната микробиота. Здравословните ползи, свързани с един пробиотичен щам, невинаги важат за друг, дори когато са от един и същ вид (103). Освен това, ефективността може да зависи от времето на интервенцията и аспектите на текущия състав на микробиотата. Всъщност различни изследвания сочат, че времето е от изключително важно значение (104).

Що се касае до хранителните алергии, едновременното използване на бактериални имуностимулатори заедно с пероралната имунотерапия може да се смята за потенциално лечение. Ефективността на пробиотичната терапия с Лактобацилус рамнозус се повишава при използване заедно с перорална имунотерапия с фъстъци, което води до десенсибилизация при 82% от лекуваните пациенти (105) или с хидролизиран казеин при пациентите с алергия към млякото, при които се наблюдава повишаване на фекалните нива на бутирата (106, 107). Въпреки това, другите щамове лактобацили и/или бифидобактерии не оказват никакъв ефект за профилактика на алергични заболявания (106, 107). Някои изследвания показват, че пероралното приемане на пробиотици може да е полезно за пациентите с алергичен ринит (108–110), а локалното назално въвеждане на Лактококус лактис NZ9000 може да окаже влияние върху локалните и системните имунни реакции срещу пневмококите (111). Въпреки това, Айвъри и др. съобщава, че макар че пероралното приемане на Лактобацилус казеи Широта променя имунната система на пациентите с алергия (110), тези промени не оказват значително влияние върху състоянието на алергията (112), което показва, че анализът на имунните параметри сам по себе си не е реален показател на терапевтичните свойства на пробиотиците.

Предполага се, че пробиотиците могат да спомогнат за профилактика на екзема и оказват положителни ефекти върху други алергични заболявания, включително астма (113–117). Освен това, друг подход, основаващ се върху интраназалното прилагане на бактериални продукти (ендотоксин или флагелин) показва способност за промяна на имунната система, подобно на ефекта на пробиотиците. (118, 119).

...........................…………………..

Изглежда, че оптималните периоди от време за прилагане на пробиотична интервенция са преди, по време и веднага след раждането. Въпреки това, трябва да се извършат повече изследвания с използване на клинични изпитвания, когато е възможно, за да се потвърдят тези открития, както и за да се определи оптималното използване на пробиотици.

Пребиотици

Пребиотиците са несмилаеми хранителни компоненти, които носят полза на пациента чрез избирателно стимулиране на растежа и активността на микроорганизмите. Изследванията показват, че фибрите и олигозахаридите могат да подобрят имунитета и метаболизма (8). Освен това, лечението на бременни и кърмещи мишки води до повишаване на концентрацията на лактобацилите и Клостридиум лептум, както и спомага за увеличаване на дългосрочния защитен ефект срещу хранителните алергии при потомството (120).

Изследванията на ефекта при приемането на фибри/олигозахариди за лечение на астма (121–123) показват хетерогенни резултати, като в едно от изследванията се съобщава за намаляване на бронхиалната обструкция (121), докато другите не съобщават за никакъв ефект (122, 123). Един от последните прегледи на Кокрейн показва, че добавянето на пребиотици в храната на новородените може да намали риска от екзема, но все пак не е ясно дали тяхното използване може да окаже влияние върху други алергични заболявания, включително върху астмата (124).

Синбиотици

Когато комбинацията от пребиотици и пробиотици носи синергична полза за здравето, тя се счита за симбиотична. При мишките с хранителни алергии както микробиомът, така и храната могат да окажат влияние върху развитието на поносимостта към храните чрез индукция на T-регулаторни клетки (34). Изследванията показват, че при алергията към краве мляко лечението с интензивно хидролизиран казеин и Лактобацилус рамнозус GG спомага за повишаване на поносимостта чрез предизвикване на промени в чревния микробиом на бебетата (89).

Резултатите от мета-анализ показват, че те оказват положително влияние върху лечението на екзема (125). Въпреки това, в тази област са необходими по-нататъшни добре организирани, рандомизирани, плацебо-контролирани дългосрочни изследвания (126).

Заключение

Микробиотата е високодинамична среда със сложна роля за алергичните заболявания, върху която оказват влияние множество хранителни фактори, както и факторите на околната среда. Необходими са и по-нататъшни изследвания с голям брой добре характеризирани пациенти и контролни групи за разкриване на ролята на микробиома за алергичните заболявания. Въпреки редица ограничения, интервенциите с пробиотици, пребиотици и/или синбиотици изглеждат обещаващо за развитието на превантивна терапия чрез възстановяване на променената функционалност на микробиома поради дисбиоза или чрез стимулиране на имунната система при специфична имунотерапия. Въпреки това, тази област е още сравнително нова и се очаква през следващите няколко години да се направят много ключови открития. За тази цел са необходими подробни перспективни, рандомизирани, плацебо-контролирани изследвания.

Библиография

1. Akdis CA. Allergy and hypersensitivity: mechanisms of allergic disease. Curr Opin Immunol (2006) 18(6):718–26.10.1016/j.coi.2006.09.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Veldhoen M, Uyttenhove C, van Snick J, Helmby H, Westendorf A, Buer J, et al. Transforming growth factor-beta ‘reprograms’ the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset. Nat Immunol (2008) 9(12):1341–6.10.1038/ni.1659 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Akinbami LJ, Simon AE, Rossen LM. Changing trends in asthma prevalence among children. Pediatrics (2016) 137(1).10.1542/peds.2015-2354 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Prescott SL, Pawankar R, Allen KJ, Campbell DE, Sinn J, Fiocchi A, et al. A global survey of changing patterns of food allergy burden in children. World Allergy Organ J (2013) 6(1):21.10.1186/1939-4551-6-21 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Savage J, Johns CB. Food allergy: epidemiology and natural history. Immunol Allergy Clin North Am (2015) 35(1):45–59.10.1016/j.iac.2014.09.004 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. J Allergy Clin Immunol (2014) 133(2):291–307; quiz 308.10.1016/j.jaci.2013.11.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Blaser MJ, Falkow S. What are the consequences of the disappearing human microbiota? Nat Rev Microbiol (2009) 7(12):887–94.10.1038/nrmicro2245 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med (2014) 20(2):159–66.10.1038/nm.3444 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Palm NW, de Zoete MR, Flavell RA. Immune-microbiota interactions in health and disease. Clin Immunol (2015) 159(2):122–7.10.1016/j.clim.2015.05.014 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ (1989) 299(6710):1259–60.10.1136/bmj.299.6710.1259 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Daley D. The evolution of the hygiene hypothesis: the role of early-life exposures to viruses and microbes and their relationship to asthma and allergic diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol (2014) 14(5):390–6.10.1097/ACI.0000000000000101 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Platts-Mills TA. The allergy epidemics: 1870-2010. J Allergy Clin Immunol (2015) 136(1):3–13.10.1016/j.jaci.2015.03.048 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Ege MJ, Mayer M, Normand AC, Genuneit J, Cookson WO, Braun-Fahrlander C, et al. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N Engl J Med (2011) 364(8):701–9.10.1056/NEJMoa1007302 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Marsland BJ, Salami O. Microbiome influences on allergy in mice and humans. Curr Opin Immunol (2015) 36:94–100.10.1016/j.coi.2015.07.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Penders J, Gerhold K, Stobberingh EE, Thijs C, Zimmermann K, Lau S, et al. Establishment of the intestinal microbiota and its role for atopic dermatitis in early childhood. J Allergy Clin Immunol (2013) 132(3):601–607.e8.10.1016/j.jaci.2013.05.043 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Riiser A. The human microbiome, asthma, and allergy. Allergy Asthma Clin Immunol (2015) 11:35.10.1186/s13223-015-0102-0 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell (2006) 124(4):837–48.10.1016/j.cell.2006.02.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol (2016) 14(8):e1002533.10.1371/journal.pbio.1002533 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The human microbiome project. Nature (2007) 449(7164):804–10.10.1038/nature06244 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. O’Mahony C, Scully P, O’Mahony D, Murphy S, O’Brien F, Lyons A, et al. Commensal-induced regulatory T cells mediate protection against pathogen-stimulated NF-kappaB activation. PLoS Pathog (2008) 4(8):e1000112.10.1371/journal.ppat.1000112 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Ostman S, Rask C, Wold AE, Hultkrantz S, Telemo E. Impaired regulatory T cell function in germ-free mice. Eur J Immunol (2006) 36(9):2336–46.10.1002/eji.200535244 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T, Karaoz U, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell (2009) 139(3):485–98.10.1016/j.cell.2009.09.033 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [